生物类似药的暴风雨就要来临

对于生物类似药在美国的上市，经过多年的推测、惊恐和兴奋之后，现在竞争终于上演了。过去两年，FDA批准了4个生物类似药。这一数量今年底可能会翻番（表1），但与欧盟相比还远远落后，目前为止欧洲药品管理局已批准20多个生物类似药。美国虽然已批准4个生物类似药，但生物类似药开发商目前只推出其中的2个，美国生物药物的年销售规模可达175亿美元，明年这一市场可能陷入竞争的风险当中。

更为重要的是，在生物类似药开发的法规要求上，FDA已最终发布大部分的关键指导性文件。近日，最为重要的一件事情是备受期待的可互换性草案指南在1月中旬发布。由此生物相似性的获批可以让生物类似药开发商上市销售其药物，而可互换性资格能够让药剂师在不经最初处方医师许可的情况下把参比生物药物切换成生物类似药，这将潜在促进生物类似药的使用、盈利及行业的可持续性。

Parexel公司副总裁Nick表示：“我非常满意FDA为生物类似药所做出的努力，”Parexel是为生物药及生物类似药开发商提供临床试验服务的一家临床研究组织。Nick表示，FDA在走钢丝，并在法规要求、生物类似药评价科学及患者安全性之间找到了一个很好的平衡。他表示：“既然框架已经形成，我们期望看到更多的生物类似药进入开发，然后在美国市场上市。”

法规观察

FDA之前建议生物类似药开发商遵循两步走的上市步骤，在寻求可互换性资格之前，首先应确定与参比产品的生物相似性。长达30页的指南草案阐述了第二个步骤涉及的内容。尽管FDA会考虑总体的数据，但指南草案也要求临床切换研究，临床切换研究旨在评价参比产品与生物类似药之间至少切换三次的效果。

“我们赞同FDA需要更多切换数据的说法，”患者获取联盟主席Charles称，该组织是一家倡导团体，其资助者包括生物制剂开发商。他表示，作为一名医师，在缺乏明确临床数据证明生物类似药的功效与预期一致的情况下，他是不愿意向其患者推荐生物类似药的。他特别指出切换生物类似药可能会增加免疫原性反应风险。

他表示，他的担忧因FDA打算从一种适应症的临床数据推断另一种适应症的数据而加剧，例如，允许炎症适应症的有效性及安全性试验数据为批准肿瘤适应症提供依据。“不同患者人群的应答可能不同，也可能有不同的并发症，”他表示。

对Avalere Health高级副总裁Woollett来说，这种说法站不住脚，Avalere Health是一家咨询公司，其支持生物药及生物类似药开发商。

她表示，生物相似性分析旨在证明一款产品在生化及功能上等同于其参比产品。FDA已非常精通这样的评价，每当生物制剂的生产发生变化时就要进行相似性分析，以确保产品始终保持其自身的“生物相似性”。她表示，这些分析很少要求临床数据。

她还指出，欧洲药品管理局没有可互换性资格。在欧洲，国家卫生当局可以允许切换，至今尚未出现任何安全性问题。荷兰、芬兰、德国及挪威卫生当局最近的一项分析对10年的切换研究进行了评价，认为“在类似人群中，证明两款产品在个别患者中切换会有不同的安全性或有效性是不太可能的，也是非常困难的”（Bio Drugs，2017年1月24日网络版）。

“我认为，作为一个科学问题，一旦你的产品被认定生物类似药，那它已是可互换的。相同的产品正被FDA指定为可互换产品。关键问题是如何收集其它数据以获得互换资格，”Woollett称。

她补充称，切换研究可能特别麻烦且花费昂贵，这有助于为生物类似药开发商准入设置一个高门槛。生物类似药开发的成本可能达到2.5亿美元或更多。相比之下，仿制药的开发通常为100-400万美元。

可互换资格的获益至今尚未明确。虽然可互换资格可能增加生物类似药在药店的销售，但在诊疗室及医院的销售不会增加，因为这些地方处方医师在管理输注用治疗药物。至少在某种程度上来说，即使通过药店销售的生物类似药，支付者也有其它方式不购买生物类似药，如通过处方设计。“从这个意义上讲，这些研虽然非常昂贵，但对已获批及上市销售产品起到支持作用，这也引出一个投资回报率的问题，”她表示道。虽然如此，有了该指南草案文件，她对目前制药公司至少可以开始这些计算表示欢迎。

FDA正对该指南草案征求意见，时间截止到2017年3月20日。FDA还特别要求输入两个主题，这两个主题涉及参比产品与其可互换的生物类似药之间潜在复杂的长期关系。

首先，生产发生变化后，需要相似性评价来确保生物制剂始终保持其自身的生物相似性与可互换性，随着时间推移，同样的相似性评价是否也能保证可互换产品仍是可以切换的？或者说，需要的新方案会否对参比产品与生物类似药开发商有潜在的影响？

第二，生物类似药申请者预计会证明其产品对参比产品标签的所有适应症均是可以互换的。那么当参比产品标签中增加新适应症时FDA如何处理？更为复杂的问题是，孤儿适应症的获批后可被授予7年的市场独占权，Woollett如是指出。

“如果FDA不容有一点的灵活性，那生物类似药永远不会有完整的标签，也决不会有可互换性资格，”她表示称。

既然可互换性指南草案已经发布，Nick希望监管的重点转移到重新审查生物类似药证据标准上来。目前，制药公司必须将他们的生物类似药同安慰剂或阳性对照药进行对比试验，以确定至少在一种适应症上有相似的疗效。例如，山德士为获得生物相似性数据，该公司在531名慢性斑块状银屑病患者中对其依那西普生物类似药与安慰剂进行了对比，开展了一项验证性的疗效及安全性相似性研究。但他表示，这对癌症生物类似药可能特别麻烦，癌症领域治疗变化及医学进展的快速步伐使得以当初用来开发参比产品的老旧支柱疗法进行试验是比较困难的。

“对于开发生物类似药，治疗等效是否真的是最好终点，或者说药动学、药效学及免疫原性数据是否真的能给出更好的结果有一个问号，”Nick称。这种转变已在较简单的生物类似药上开始发生，如非格司亭，他补充称。“随着经验的获得，我们正看到有更多务实的数据采集方法。我希望同样的事情也能发生在单克隆抗体上。

生物类似药定价能降低多少？

与此同时，分析师也在从美国上市的第一个生物类似药身上学习经验。创建一个可持续发展行业的关键，一方面是为医疗体系找到节约成本的正确组合，另一方面是让生物类似药得到采纳，山德士生物药物全球总监Lynch称。“如果生物类似药大幅降价但未被采用，那市场就到不可持续的状况，我们是不会决定投资的，”她如是称。

在欧洲，生物类似药已上市十年之久，有更多的价格透明度，第一款生物类似药以参比药物14%–55%的价格折扣定价。与小分子仿制药80%–85%的降价幅度相比，这虽然还差得远，但这仍是可观的成本节约。此外，不同国家与不同产品之间的价格折扣差别是比较大的，这取决于生物类似药被采用的程度。举一个极端的例子，挪威政府通过向生物类似药竞争产品提供近80%的市场份额，从英夫利昔单抗身上获得了69%的折扣。

“在美国，我不指望折扣水平会有太多，”Lynch称。但早期证据表明，美国的经济学也能起到有利地作用，至少对生物类似药制造商是这样，她如是称。

与安进的非格司亭相比，山德士为其非格司亭生物类似药设定了15%的折扣。除了目录价格以外，他们还提供了进一步的不对外披露的折扣，所以很难说出该药物在美国的总折扣是多少。自这款非格司亭生物类似药上市两年来，山德士在美国已从非格司亭手里夺得30%的市场份额。

辉瑞去年底刚刚推出的英夫利昔单抗生物类似药可能是一个比较好的案例研究，辉瑞这款药物的定价比英夫利昔单抗低15%。该药物不仅是第一个上市的生物类似药单克隆抗体，而且它也将提供一个与欧洲相比较的基准，这款英夫利昔单抗生物类似药于20个月之前就在欧洲上市了。

Lynch表示，随着更多的生物类似药加入到竞争中来，生物类似药的折扣幅度及采用率可能会增加。“我们需要留意生物类似药批准的数量，观察未来18-24个月内生物类似药获批速度继续提升，”她表示称。