Clinical Hold如何影响药物研发？

药物在被用于人体试验之前，申请者必须向FDA递交调研性新药申请（investigational new drug, IND）。IND最主要的目的是向FDA提供数据证明该药物具备用于早期临床试验的合理的安全性。

在IND递交后的30天内，CDER会对其审评，确保在早期临床试验中的受试者免于不合理的风险，并且保障试验设计能够达到预期的试验目的。然而一旦发现任何药物安全性问题，IND就可能会收到临床试验暂停（clinical hold）状态，在进一步审核前，任何人体试验都必须暂停。

Clinical hold是否会影响药物研发，尤其是针对罕见病的潜在治疗方案的研发呢？为了得到这些问题的答案，CDER研究了IND收到clinical hold的比例以及原因。

好吧，在我们讨论临床试验之前，让我们退一步，先简单描述一下IND的申请过程以及clinicalhold的定义。

CDER每年收到数千个新的或进行中的IND申请。这些申请可能来自为了获得新药上市许可的公司，也可能来自为了探索上市药物在各种疾病中效果的学术研究者。

首次IND递交通常包括药物的成分、质量、生产以及动物安全性实验等信息。IND中同时也要提供该药物的人用历史、临床设计中安全使用的理论根据，以及试验方案和受试者保护的详细说明。

递交申请以后，申请者必须等待30天才能开展临床试验。在这段时间内，申请会由一个多学科专家组成的团队来审评，决定开展该项研究是否足够安全。如果没有发现安全性问题，这个临床试验通常会被批准在少量受试者身上开展，评估药物的安全性以及确定安全剂量范围；如果发现安全或者产品质量问题，IND就会被置于clinical hold。当申请者对提出的问题或缺陷给出足够的解释和答复后，clinical hold才会被解除。

开展与clinical hold相关研究的主要动机是什么？

CDER新药办公室下的罕见病项目从2010年开始搜集数据，尤其是罕见病申请的相关数据。当时一些罕见病团体担心药物开发的速度过于缓慢。因此为了回复这些担忧，我们必须更加了解药物开发环境。

这项研究是一个实验性项目，属于Dr. Anne Pariser为CDER建立的大型知识管理系统的一部分。在这项研究中，我们评估了IND收到 clinical hold的科学理由，并且跟踪了这些有过clinical hold的IND申请的最终命运。因此，我们的研究数据可以帮助研究者以及医药公司在今后的研究性新药开发项目中避免常见的陷阱。

这项研究揭示了关于clinical hold比例和时间的哪些信息？

我们的研究表明clinical hold并不频繁。我们发现在2012年10月到2013年9月收到1410个首次IND中，仅有125个申请在递交CDER的30天内被置于clinical hold，这个比例大约是9%。也就是说大部分（超过90%）的首次IND在递交CDER后30天内顺利进入临床试验阶段。另一个有趣的发现是，在被暂停的IND申请中，超过半数在1年之内被解除clinical hold。更具体来说，76%的罕见病IND以及45%的常见病IND在1年内被解除clinical hold。

哪些问题导致clinical hold？

就想我提到的那样，IND被置于clinical hold是为了进一步评估调研性药品的质量，并且在其被用于人体前确保其安全性。如果申请被置于clinical hold，那一定有重要的原因。最常见的缺陷是产品质量问题，其次是临床和毒理学问题。很少一部分申请因为存在多种缺陷而被暂停。

一些利益相关团体担心过于频繁的clinical hold会影响药物开发。这项研究发现了什么？

许多罕见或常见疾病的病情可能十分严重或者威胁患者生命，也可能缺乏获批的药品来治疗。因此，我们十分理解在这些情况下患者和他们的家人经常渴望得到潜在的治疗。任何造成延误的原因都可能造成这些人群相当程度的担忧。我们的研究表明clinical hold发生的比例和原因在用于罕见病和常见病药物开发，亦或是商业目的或科研目的IND申请之间没有显著差异。

我们了解这些希望更早得到药物的心情，并努力和申请者一起推进药物开发进程，同时又不给受试者带来不必要和可避免的严重风险。

医药公司如何把IND收到Clinical hold的概率降到最低？

最主要的环节就是申请者需要熟悉现行的法规政策和预期，从已有的指导文件来考虑新药研发问题。我们的网站上有许多资源来帮助开发者减少法规的不确定性，并帮助药物开发。另外，申请者在申报早期与FDA进行交流也很有帮助。

你希望公众从这个研究中学到什么？

首先，研究结果显示我们对IND的初次审评并未对大多数药物开发项目造成重大的延误。研究透露的最大信息是：大多数药物开发项目递交FDA的资料质量很高。申请者通常可以满足美国和国际认可的安全要求，从而新药研究和人体试验。这在长远看来很可能带来更好的产品。

这是为期一年的实验性研究。会有下一步计划吗？如果有，下一步的研究希望有何发现？

我们当然希望在未来开展更深入的研究。汇总这样的信息对药品研发过程大有益处。它让我们了解问题和延误可能出现在哪里，以及如何去改进这些问题。CDER下属的转化科学办公室已经开始了一项知识管理项目，它通过收集更多CDER的监管科学数据来帮助探索IND和市场许可申请的特点，其中就包括了关于clinical hold的长期数据。这个长期项目将会用来支持CDER的工作。