肿瘤疫苗再摔一跤，Aduro李斯特细菌平台被FDA叫停

今天AduroBiotech宣布其李斯特细菌平台（LADD）因有病人感染李斯特菌而被FDA叫停，Aduro将暂时停止招募新病人，但已入组病人将继续（除了那个感染患者）。据称感染患者使用抗生素后病情稳定。Aduro如果要恢复LADD相关试验需要改变操作，包括联合使用抗生素。受此影响Aduro股票一度下滑22%，最后以下滑4%收盘。同样开发李斯特菌的Advaxis被殃及池鱼，也下滑3%。另一家开发DNA疫苗递送装置的Inovio因仪器稳定性问题被FDA叫停尚未开始的三期临床，股票下滑16%。

肿瘤疫苗是个历史悠久的概念，100多年前Coley就使用细菌激活免疫系统治疗肿瘤，现在有一个叫做BCG的细菌疗法用于膀胱癌手术后治疗。细菌疗法虽然可以诱发一定肿瘤应答，但应答通常不够持久，而且选择性很差，后来被放疗、化疗代替。现在的细菌疗法都加入肿瘤特异抗原，以增加选择性和应答持久性。

LADD技术平台使用减活的李斯特菌携带肿瘤特异抗原，最领先的产品是胰腺癌疫苗CRX-207。今年5月因二期临床失败导致Aduro股票当天下降17%，大家怀疑这次导致李斯特细菌感染的就是CRX-207。细菌疗法虽然历史悠久，但李斯特菌并非首选，直到最近才开始临床试验。动物实验显示李斯特菌肿瘤疫苗主要在肝脏蓄积，所以主要向肝脏转移又非常难治的胰腺癌成为主攻适应症。

和病毒载体相比，李斯特菌如果发生感染可以用抗生素控制。对于这个新技术平台来说，感染可能不是最大的忧虑。这个优势可能令厂家反而掉以轻心，没有把减活作为主要优化指标，2015年Advaxis也发生过一例李斯特菌感染事件。当然更关键的问题是否能选择性激活免疫系统，有目标打击肿瘤，显着改善标准疗法。Advaxis的产品虽然细胞因子风暴严重但疗效却不明显，显示单个肿瘤抗原似乎不足以产生高质量、持久的特异应答。如果敌人碉堡比民屋更坚固，一味增加活力只能误伤更多平民百姓。

LADD这类疗法现在只是在动物实验疗效很好，但和所有其它疗法一样如何把这些动物结果转化到病人是个巨大的挑战。这类疫苗能否安全地在病人诱导同样免疫反应、组织分布是否和动物相似、减活是否彻底、不同减活方法是否效果相同等问题都要在临床研究中定义。另外并非所有细菌都以同样方式激活免疫系统，不是登上珠穆朗玛峰就能登上所有其它山峰。新技术成功转化面临各种大大小小问题，递送器械的稳定性（如今天Inovio）都可能延误疫苗产品的上市。即使上市也可能被更新更好的药物很快取代，如Provenge。对病人来说这种大浪淘沙式残酷竞争的积极后果是真正有价值的产品会最后上市、生存。对这些药厂来说则好比一首老歌所唱，把我的忧伤化作喜悦奉献给你。