如何培养未来药物化学家

近日《J.Med.Chem.》发表一篇文章讨论如何培养未来的药物化学家。文章作者MichaelRafferty是堪萨斯大学教授，但此人曾是辉瑞的药化领导人之一，所以对大学和制药界都有相当的理解。文章题目非常震撼，叫做“不可否认，药物化学训练问题重重”。他指出传统的学校学有机，工作学药化的模式不成功。主要证据是即使经验丰富的药物化学家对同一问题看法也高度不一致，对化合物理化性质关注不够。他的解决办法是工业界与大学联合办学。

药物化学是一门非常复杂的应用科学，有机合成是个关键的技能。但药物化学远远不限于有机合成，包括大量其它技能。所以在什么地方、什么时候、学习何种技能一直是个大家争论的问题。传统的模式是在大学掌握全部有机合成技能，在工作中学习其它技能。这个模式肯定有缺点，如作者所说药化技能和你工作企业、科研项目直接相关，工作中不可能得到全面系统的训练。

但是通过大学培养药物化学家我认为更不靠谱。一是大学非常擅长基础研究，包括合成技术，所以在大学学有机效率最高。而工业界很少关注合成技能提高，如果你离开学校时这个基本能力不够那么在工作中提高几乎没有可能，因为合成的问题很少讨论。反过来学校也不是学习药物化学的地方，因为药物化学技能需要通过实战获得，而学校没有资源参与真正的药物开发实战训练。现在有能力从靶点筛选、通过晶体结构设计化合物、优化药代、疗效、毒性等性质的科研组不能说没有，但不用一只手的手指头就能数过来。这如同足球训练没有场地、器材，不可能学到真正的技能。

作者文中提到有工作经验的药物化学家也无法从众多分子中挑出已经证明失败的药物分子，但这不能证明其它训练模式更有效。药物化学现在还是一门艺术，无论哪个培训模式出来的人也不可能意见高度一致，更不可能一致预测哪个分子会通过漫长的先导物优化障碍。新药优化大概有20%是可控的，另外20%是灰色地带，剩下60%在我们现在的知识范围之外。分清那些是我们能控制的并最有效优化这部分性质，不要假装我们理解那些随机事件，你的成功率就会高于其他人。

化合物的理化性质当然很重要，但不同项目的主要障碍不同。如激酶抑制剂的选择性最为重要，一个理化性质不好但选择性很好的化合物比一个理化性质好但选择性不好的化合物潜力要大得多。但因为药物开发过程漫长，影响因素众多，很难用真正数据证明哪个模式更有效，也很难鉴定新模式成功与否。这些争论都是理论上的，所以争论了这么多年还是一本糊涂账。