一致性评价中BE试验豁免的机遇与挑战

近日，CFDA发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》），并将该指导原则与一致性评价工作关联在了一起。一石激起千层浪，众多厂家正在为高额的生物等效性（BE）试验费用一筹莫展时，像是抓住了一根救命稻草，看到了一线曙光。虽然《指导原则》内容繁杂，可操作性并不强，但从字面意义上来理解，给业内释放了一个强烈的信号：有不做BE的机会！

作者本人也是对此政策充满了期盼，确实在临床核查风暴之后，想要开展BE试验困难重重，找不到机构，价格高昂，对于一些中小企业来说，确实是灭顶之灾。作为研究人员出身，免不了职业病发作，想要去考证一下这个《指导原则》到底能为我们的一致性评价带来什么样的机遇和挑战。花了一些时间，翻阅了FDA、WHO和EMA关于生物等效性豁免（Biowaiver）的官方指导原则，并详细翻译和摘抄了FIP（）公布的43个推荐化合物，查找了被EMA接受的Biowaiver申请的8个化合物批准信息。随着文献查找和解读的深入，对生物等效性豁免在一致性评价中的可行性越来越持怀疑态度。且看后面的正文分析。

一、FDA、WHO和EMA对Biowaiver申请范围的限制

各种官方指南中，只有加拿大的指南有明确限定Biowaiver的申请范围，摘录如下：

Biowaivers for comparative bioavailability studies in support of the bioequivalence of subsequent-entry products to the Canadian Reference Product;

Biowaivers for bridging studies where the formulation to be marketed is diferent from the formulation used in the pivotal clinical trials;

Biowaivers for studies in support of significant post-approval changes and product line extensions (for example, if a new strength is added to the range of a subsequent-entry product by comparing with the same strength in the reference range, a biowaiver would be considered.);

Biowaivers for comparative bioavailability studies in support of Drug Identification Number (DIN) Applications.

从上文可以看出，新申请的仿制药确实可以申请Biowaiver（第一条），但更多适用于桥接试验、规定范围内的变更（如场地、设备等）以及不同规格。

二、FDA、WHO、EMA和FIP推荐与接收的豁免申请

1、FIP推荐的豁免申请

截止到目前为止，在FIP官网上公开的豁免综述涉及的化合物共有43个，现对其中32个进行归纳和概述。但是，该网站公开的化合物仅为“推荐”，而不是各国药监机构认可或批准的化合物。